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十年铸一剑,瑞戈非尼中国肝癌战场强势出鞘

其他信息 2021-01-25 305 卡华网

回顾肿瘤领域的2017,口服多激酶抑制剂瑞戈非尼无疑是诸多新药中的“翘楚”,在各大国际肿瘤学会议中熠熠生辉。2017年5月,CFDA已批准其用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)和胃肠道间质瘤(GIST),仅仅历经7个多月,其再次被批准用于肝癌二线治疗,这背后既体现出我国肝癌治疗发展的迫切性,也代表了瑞戈非尼显著提高肝癌患者生存获益的循证医学证据确凿。

肝癌治疗的未被满足需求

世界卫生组织发布的《世界癌症报告2015》数据显示,2015年全球肝癌新发85.4万例,死亡81万例;其中中国新发46.6万例,死亡42.2万例,这些触目惊心的数字说明我国是全球肝癌发病率最高和死亡数最多的国家。

由于大多数肝癌患者具有基础肝病,起病隐袭,早期症状不明显或不典型,早诊比较困难,确诊时往往丧失了手术时机,介入和消融等局部治疗有效,但是常会发生转移进展,因此,对于中晚期肝癌,系统治疗必不可少。然而,自2007年索拉非尼被美国食品药物监督管理局(FDA)批准用于肝癌系统治疗后,对新型药物的探索道路崎岖而艰难,包括舒尼替尼、布立尼布、厄洛替尼等在肝癌临床试验战场纷纷折戟。近10年间,未有新的分子靶向药物能明显延长晚期肝癌患者的生存时间,索拉非尼后时代的系统治疗亟需突破。

RESORCE 研究夯实瑞戈非尼肝癌治疗地位

多种信号通路的异常活化参与了肝癌的发生与演化,选择性阻断肿瘤细胞信号传导通路,破坏其自控性生长调节机制,是治疗肝癌的关键。瑞戈非尼是一种口服的多激酶抑制剂,能多管齐下,阻断肝癌细胞生长和进展过程中的多种激酶,涉及血管生成(VEGFR1/2/3, TIE2)、肿瘤形成(KIT, RET, RAF-1, BRAF)、 转移(VEGFR3, PDGFR, FGFR)、肿瘤免疫(CSF1R)的激酶,从而显著改善无法切除肝癌患者的总生存期。

2013年,一项将瑞戈非尼运用于索拉非尼进展后肝癌II期临床研究中,提示其在肝癌领域具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性,其中疾病控制率达到72%,患者中位总生存期达到13.8个月。这项研究让学术界看到了瑞戈非尼在肝癌治疗领域可能带来的重要价值,III期RESORCE研究(以下简称RESORCE研究)在这样的背景下开展起来。

RESORCE 研究是一项世界范围内多中心、随机、对照临床研究,纳入了病灶无法切除且在随后使用索拉非尼治疗期间出现病情进展的肝癌患者573 例,其中在我国纳入156 例。这些患者以 2:1 的比例被随机分组,试验组的患者服用瑞戈非尼 160 mg qd 联合最佳支持治疗(BSC),治疗周期为 28 天。研究的主要终点是总生存期(OS),次要终点是进展所需的时间(TTP)、无进展生存期(PFS)、肿瘤客观缓解率和疾病控制率等。

研究结果显示,试验组的中位总生存期为 10.6 个月,而对照组为 7.8 个月;和对照组相比,试验组的 OS 的风险比(HR)为 0.62,即在整个试验期内,这部分患者的死亡风险下降了 38%。就次要终点而言,试验组与对照组的中位无进展生存期分别为 3.1 个月和 1.5 个月,距进展所需的中位时间分别为 3.2 个月和 1.5 个月,疾病控制率(含完全缓解、部分缓解和病情稳定)分别为 65.2% 和 36.1%,总体缓解率(完全缓解和部分缓解)分别为 10.6% 和 4.1%。在安全性和耐受性的指标中,试验组与对照组相比,最常见的不良事件(3 级或以上)有高血压、手足皮肤反应、乏力和腹泻,这些与当前瑞戈非尼已知的数据基本相符。

RESORCE研究结果表明,瑞戈非尼在应用于索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者疗效优异,且安全性较高,患者耐受性好。历数肝癌药物的研究进展,RESORCE 研究无疑是继索拉非尼后的十年以来,肝癌治疗领域的一个重大突破,给在索拉非尼治疗失败后肝细胞癌患者带来了希望,这也是其肝癌适应证在中国迅速获批的重要原因之一。

索拉非尼序贯瑞戈非尼有望进一步提高晚期肝癌的生存获益

RESORCE研究同样对索拉非尼、瑞戈非尼用于肝癌的治疗顺序进行了探索性分析。该分析纳入的患者对索拉非尼治疗耐受(在停药前最后28天内至少20天每天服用≥400 mg),且在最后一次索拉非尼给药后10周内随机入组。

该项探索性分析显示,瑞戈非尼组患者从既往索拉非尼治疗开始的中位OS为26.0个月,安慰剂组患者为19.2个月,在亚洲和非亚洲亚组中,瑞戈非尼组和安慰剂组之间的差异相似;其次,瑞戈非尼序贯索拉非尼治疗体现出的OS获益与既往治疗中索拉非尼的末次剂量不相关;第三,当按照不同的索拉非尼末次剂量(800 mg vs <800 mg)分析时,瑞戈非尼表现出的安全性大致相似。上述探索性数据显示,在索拉非尼后给予瑞戈非尼治疗可给肝癌患者带来更长的生存获益。

在肝癌治疗领域,任何单一的治疗手段都有局限性,2017版《肝细胞癌诊断与治疗规范》提出综合治疗已成为癌症治疗的发展趋势,即在癌症患者接受了手术、介入的同时,结合靶向治疗方式进行系统治疗。面对严峻的肝癌治疗形势,我国肝癌领域临床医生十年来一直期待着新型靶向药物的出现,能够进一步延长肝癌患者的生命长度。今天,新的分子靶向药物瑞戈非尼在肝癌治疗领域的获批,是拜耳公司在肝癌治疗领域的重大突破,也是中国肝癌领域进入全程管理新时代的里程碑事件。我们热切期待瑞戈非尼在我国肝癌临床治疗中大放异彩,让更多中国肝癌患者享受到更长时间、更高质量的生存。

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